吲哚是重要的有机结构单元，广泛存在于天然产物之中。同时，吲哚作为临床化学药的常见结构单元，在抗高血压、抗病毒、抗肿瘤、镇痛、抗炎、抗菌等多个治疗领域的药物分子开发中均占有重要地位。在化学合成中，吲哚作为有效合成子，被广泛应用于含氮化合物的合成。但是由于吲哚的富电性和多活性位点，实现对吲哚的高选择性官能化反应一直是极具挑战的课题。
针对该问题，自2019年，贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室（贵州医科大学天然产物化学重点实验室）任海/潘卫东研究团队通过发展铜催化的需氧单电子氧化策略，成功实现了色醇、色胺等吲哚衍生物的单电子氧化官能化反应，实现了系列新颖、复杂吲哚生物碱及其类似物的高效合成（Org. Lett. 2019, 21, 6774; Adv. Synth. Catal. 2020, 362, 500; J. Org. Chem. 2021, 86, 17164; RSC Adv. 2021, 11, 18080）。近日，该团队通过调节铜配合物催化剂的结构和反应条件，能够高选择性实现色醇、色胺、四氢咔啉和取代吲哚等多种吲哚底物的单电子氧化及官能化，进而实现多种吲哚骨架化合物的高效合成。相关结果分别以“Copper-Catalyzed Selective Oxidative Cross-Coupling of Tryptophols and Tryptamines to Access Hetero-cyclic 3a, 3a′-Bisindolines”和“Copper-Catalyzed Aerobic Selective Oxidation of Tetrahydrocarbolines”为题，在线发表在著名美国化学会期刊《Organic Letters》上。
3a, 3a′-双吡咯并吲哚啉天然产物是一类广泛存在于植物、微生物中的次生代谢产物。该类生物碱结构类型多样，生物活性广泛。前期，针对3a, 3a′-双吡咯并吲哚啉结构特征，该团队通过发展铜催化的单电子需氧氧化合成策略，先后成功实现了Homo型3a, 3a′-双呋喃吲哚啉和3a, 3a′-双吡咯吲哚啉骨架的一步构建。一直以来Hetero型 3a, 3a′-呋喃吲哚啉/吡咯吲哚啉骨架结构至今未见报道。
图1：3a, 3a′-吲哚啉骨架（Org. Lett. 2022, 24, 2716）
本研究在前期研究基础之上，通过设计，利用色醇、色胺的交叉环化偶联反应来实现Hetero型 3a, 3a′-呋喃吲哚啉/吡咯吲哚啉衍生物的一步合成。研究发现大位阻的双苯基噁唑啉配体/CuBr2催化剂对本反应具有较好的催化效率和选择性控制。研究发现铜催化剂会优先与色胺发生络合作用，色胺、色醇底物与铜催化剂的不同作用模式是实现反应高化学选择性控制关键。
图2：hetero型 3a, 3a′-吲哚啉骨架的合成（Org. Lett. 2022, 24, 2716）
Chimonanthidine 和 meso-folicanthine是3a, 3a′-双吡咯并吲哚类生物碱中极具代表性的两个天然产物，在抗肿瘤、抑菌、抗病毒等方面具有显著的生物活性。从产物28和28′出发，通过简单的官能团转化，即可实现两个氧原子替换的天然产物类似物31和31′的合成，为探索该类化合物的潜在应用奠定了基础。
图3：天然产物类似物合成（Org. Lett. 2022, 24, 2716）
该研究利用铜催化的需氧氧化策略，揭示了色醇与色胺不同的反应性，首次实现了3a, 3a′-呋喃吲哚啉/吡咯吲哚啉衍生物的合成，这对于探索该类化合物的应用和其他新反应的设计具有重要意义。团队硕士研究生王威、蒋淑芸为本文的第一作者，潘卫东研究员和任海副研究员为本文的通讯作者。Wei Wang, Shu-Yun Jiang, Jun-Rong Song, Wei Wu, Jun Shi, Zhi-Yao Li, Ying-Ai Wu, Qin Chi, Wei-Dong Pan*, Hai Ren*. Copper-Catalyzed Selective Oxidative Cross-Coupling of Tryptophols and Tryptamines to Access Hetero-cyclic 3a, 3a′-Bisindolines. Org. Lett. 2022, 24, 2716-2721.
原文链接：https://doi.org/10.1021/acs.orglett.2c00821.
